Mariangela Melato nacque a Milano il 19 settembre del 1941 e iniziò a studiare recitazione sotto la guida di Esperia Sperani. Dopo anni di teatro in cui lavorò con Fantasio Piccoli, Dario Fo, Luchino Visconti e Luca Ronconi, esordì al cinema con Pupi Avati nell’horror Thomas e gli indemoniati.
Il successo arrivò negli anni settanta, per la partecipazione in film drammatici e commedie di successo, soprattutto per la collaborazione artistica con Lina Wertmüller e Giancarlo Giannini. La vera consacrazione con La classe operaia va in paradiso di Elio Petri: grazie a questo film, la Melato infatti vince il Nastro d’argento alla miglior attrice.
Il successo continua nel 1972 con La polizia ringrazia di Steno, Lo chiameremo Andrea di Vittorio De Sica e Il generale dorme in piedi di Francesco Massaro, in cui recita al fianco di Ugo Tognazzi. Ricevette quattro David di Donatello alla migliore attrice per La poliziotta (1974), Caro Michele (1976), Il gatto (1977) e Aiutami a sognare (1981) e altri quattro riconoscimenti speciali.
Negli anni Ottanta è ancora sul grande schermo con Il pap’occhio (1980) di Renzo Arbore, col quale si lega sentimentalmente per un periodo. Ha vinto inoltre cinque Nastri d’argento alla miglior attrice, due Globi d’oro, un Ciak d’oro. In ambito teatrale ha vinto due premi Ubu (2002 e 2011) e due premi Eleonora Duse (1987, 1999) come migliore attrice.
Ammalatasi di un tumore del pancreas, morì l’11 gennaio 2013 all’età di 71 anni. I funerali sono stati celebrati il giorno seguente nella basilica di Santa Maria in Montesanto, detta anche chiesa degli artisti, a Roma. Aveva un fratello e una sorella: Ermanno (nato nel 1939, fisarmonicista) e Anna (nata nel 1952, attrice e cantante).